文档网

抗病毒药物及作用机制2

科技信息○科教视野○SCIENCE&TECHNOLOGYINFORMATION2007年第20期

抗病毒药物及作用机制

张莉莉

(南京农业大学江苏南京

210000)

摘要:通过阅读大量的文献资料,介绍有关目前临床应用的抗病毒药物的作用机制、核苷类药物类型、抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂及正在研发的抗疱疹病毒蛋白酶抑制剂。

关键词:作用机制;抗病毒药物;核苷酸类药物;酶抑制剂

病毒是一类没有细胞结构但有遗传、复制等生命特征的微生物。因病毒感染引起的疾病有病毒性肝炎、艾滋病、麻疹、流行性腮腺炎、风疹、带状疱疹等。这些疾病传染性强,传播广泛。由于病毒的复制必须依赖宿主的细胞和酶系统,而能抑制病毒复制的药物也干扰细胞的代谢。因此,抗病毒药物应有较高的选择性,即能阻断病毒的复制,而又要昼避免损伤未感染的细胞。现就常用抗病毒药物及作用机制作一综述。

它们无须EFV、NVP,它们之间化学结构差异很大,属于非核苷类药物。向核苷酸转录酶抑制剂那样先磷酸化成活化形式,而是直接作用于

HIV-1逆转录酶活性位点的P66疏水口袋,破坏逆转录酶的三维结构,使酶不能发挥作用,最终导致酶失活。从而阻止HIV-1的RNA逆转录成DNA,阻碍病毒繁殖,称为非核苷酸逆转录酶抑制剂[9]。

(2)药物直接作用于病毒DNA聚合酶。非核苷类抑制剂甲酸钠(PFA)直接作用于病毒DNA聚合酶的焦磷酸键部位,抑制疱疹病毒的DNA合成,不需要经细胞激酶及病毒特异性酶预先活化。

1.4药物作用于流感病毒神经氨酸酶抗甲型流感病毒、乙型流感病毒的药物扎那米韦与奥司他韦能抑制病毒神经氨酸酶活性,抑制流感病毒复制。

1.5药物作用于病毒编码的核苷酸还原酶

我国研制的第一个抗疱疹病毒药酞丁安就是通过抑制病毒自身复制所需要的疱疹病毒编码的核苷酸还原酶活性,从而抑制病毒DNA及蛋白质合成。

1.6药物直接作用于病毒蛋白酶

人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)编码的蛋白酶负责将蛋白质前体加工成病毒核心蛋白及与病毒复制有关的功能蛋白,在HIV复制过程中起关键作用。抑制HIV蛋白酶活性,可使HIV在被感染细胞内生成不成熟、无感染性的病毒颗粒。目前临床上应用的治疗艾滋病的8种HIV蛋白酶抑制剂APV、及kaletreAZV、FPV、IDV、NFV、RTV、SQV、均属于此类型。

1.目前临床应用的抗病毒药物的作用机制[1]

1.1影响病毒入侵

金刚烷胺与金刚乙胺干扰甲型流感病毒外膜的M2离子通道以抑制核衣壳释放,阻碍病毒入侵,它们仅用于预防及早期治疗甲型流感病毒引起的流感。

1.2阻止病毒进入细胞

抗HIV药恩夫韦地,是目前临床应用的唯一的融合抑制剂,它是通过抑制病毒外膜与细胞膜融合从而干扰HIV进入细胞。

1.3影响病毒核酸复制

影响病毒核酸复制的抗病毒药物可分为竞争性抑制剂与非竞争性抑制剂两种类型。

1.3.1竞争性抑制剂

核苷与单核苷类似(1)药物需经活化后直接渗入病毒DNA合成。

物均属于此范畴。碘苷[2]是20世纪60年代出现的第一个抗疱疹病毒

牛痘病毒及腺病毒等DNA型的化学合成药物。对单纯疱疹病毒Ⅰ型、

病毒有一定的抑制作用。作用机制是与胸腺嘧啶核苷互相竞争磷酸化2.核苷类药物类型[5]酶和聚合酶,抑制DNA病毒合成或形成无感染力的DNA,终止病毒繁在目前使用的抗病毒药物中,近一半属于核苷类。核苷类抗病毒殖。由于其全身用药毒性大,有致畸、致突变等危害,故只使用其011%药物是目前临床上治疗艾滋病、疱疹、肝炎等病毒性疾病的首选药物,滴眼剂、015%眼膏治疗单纯疱疹病毒角膜炎,亦有配成外用搽剂治疗其作用靶点是RNA病毒的逆转录酶或DNA病毒的DNA聚合酶。它单纯疱疹引起的皮肤损害。属于此类型的药物还有TFT、CC、Ara-A、们模拟天然核苷的结构,竞争性作用于酶活性中心,嵌入正在合成的病

毒DNA链中,终止DNA链的延长,从而抑制病毒复制。然而该类药物Ara-AMP。

毒副作用大、吸收差和代谢快[6]。(2)药物被磷酸化后发挥作用。药物首先被病毒编码的特异性酶也存在一些问题,如耐药性、

磷酸化形成单磷酸,并依次形成三磷酸活化形式,从而抑制病毒DNA2.1碱基杂环的修饰

[3]

核苷类药物的碱基杂环结构修饰工作主要包括引入取代基、碱基多聚酶活性和病毒DNA合成。如阿昔洛韦(ACV),由于它仅在疱疹

杂环上的原子替代、环系改变等几方面。病毒感染的细胞内被病毒编码的胸苷激酶磷酸化为单磷酸(ACV-

2.2核糖部分的修饰MP)形式,并逐渐被细胞胸苷激酶磷酸化为三磷酸(ACV-TP)活化形

核苷类药物的核糖部分的结构修饰工作进行得较多,取得了不少式,从而抑制DNA多聚酶活性并抑制病毒DNA合成,结果使DNA链

延长终止,从而抑制疱疹病毒DNA复制。阿昔洛韦在正常细胞乃不能成功的例子,核糖部分的结构修饰主要包括在核糖上引入新取代基、

核糖环的开环及开环核糖链的取或极少被磷酸化,因此对正常细胞毒性小,被称为第二代抗疱疹病毒核糖环上的官能团替换和原子替换、

代与修饰等方面。药物或选择性抗疱疹病毒药物。VACV、PCV、FCV、GCV属此类型。

[4]

(3)药物抑制病毒逆转录酶活性。叠氮胸苷(AZT)为第一个抗人3.抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂免疫缺陷病毒(HIV)药物,自1987年上市至今已有35个国家批准使流感是由流感病毒引起的一种严重危害人类健康的急性病毒性

艾滋病相关综合症(ARC)有一定临床疗效。本呼吸道传染病,通过空气传播。注射流感疫苗是预防流感最有效的措用,对艾滋病(AIDS)早期、

品在被HIV感染的细胞中,能被磷酸化为三磷酸化合物(AZTTP)而竞施,但由于流感病毒抗原变异极其频繁,会变异出许多亚型,因此通过争性抑制病毒逆转录酶,脱氧胸苷三磷酸代替病毒的DNA,使DNA链现有的流感疫苗也无法对流感进行有效预防。而临床上常用的抗病毒终止增长,从而阻碍病毒的繁殖。AZTTP对病毒逆转录酶的亲和力比药物氨基三环癸烷和金刚烷胺只对A型流感病毒有效,并有较大的不细胞DNA聚合酶强100倍。因此,其抗病毒作用有高度选择性。良反应,因此,开发新的抗流感药物就成为目前研究的热点[7]。近期,全

利巴韦恩(RBV)在细胞内被球性禽流感的爆发已经严重威胁到人类,部分国家和地区已经出现人(4)药物同时抑制病毒多种酶的活性。

腺苷激酶磷酸化为单磷酸(RBV-MP)形式后抑制磷酸肌苷脱氢酶活感染禽流感病毒并有受感染者死亡的报道。不少国家制订了相关措性,阻断肌苷单磷酸形成鸟苷单磷酸,降低细胞核苷酸库内GTP水施,以应对可能出现的人类流感大规模传播。世界卫生组织指出,禽流

帽子感病毒的H5N1型病毒仅能通过禽类传染给人,但这种病毒很容易变平,从而抑制病毒RNA和DNA合成。RBV-TP抑制病毒mRNA5’

形成,此外对流感病毒RNA也有抑制活性,因此RBV是广谱RNA病种,一旦与人类流感病毒株接触进行基因重组,就会突变成“人传人”的毒、DNA病毒药。禽流感病毒,则人类的生命将受到严重威胁。各个国家相关部门积极

1.3.2非竞争性抑制剂研究相关对策,储备达菲—————目前为止对禽流感有效的神经氨酸酶(1)药物直接作用于病毒逆转录酶。治疗艾滋病药物有DLV、抑制剂(主要成分为磷酸奥司米韦),通过媒体的宣传逐(下转第47页)

42

相关文档
热门文档
你可能喜欢
  • 基因表达分析
  • 蛋白质相互作用的研究方法
  • 抗乙肝病毒治疗
  • 流感病毒
  • 生活化学
评论