医药导报2002年8月第21卷第8期 469

老年痴呆的发病机制及防治药物3

张均田

(中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所,北京　100050)

β在脑实质[摘　要]　老年痴呆的发病率随人口老龄化而增加,其发病机制的主要学说是淀粉样肽假说:凝聚态A的沉积启动病理级联,导致神经纤维缠结形成,神经元丢失和痴呆表现。治疗老年痴呆的药物主要有胆碱酯酶抑制药、β沉积药,抑制β、γ分泌酶药和抗炎药以及具有潜在抗老年痴呆作用的天然成分等。脑血管扩张药,钙拮抗药,防止A

[关键词]　老年痴呆;发病机制;药物治疗

[中图分类号]　R971.9　　　[文献标识码]　A　　　[文章编号]　100420781(2002)0820469203

　　老年痴呆与年龄老化有密切关系。随着人口老龄

化,老年痴呆的发病率也随之增加。根据Rotterdarm研究结果,65～69岁老年人每年的发病率是1.4‰,70～74岁者是3.9‰,75～79岁者是16.7‰,到85岁时增至45.4‰。老年痴呆是继肿瘤、心脏病、脑血管病之后引起老年人死亡的第四大病因,它是一种严重的、退行性脑疾患,临床特征是进行性认知功能障碍,至疾病后期,患者生活不能自理及卧床不起,不能说话甚至连自己的近亲都不认识。痴呆患者的病理改变包括广泛的神经元丢失、脑内出现无数神经元纤维缠(NFT)和老年斑。1　了NFT的形成。但前脑额叶痴呆与17号染色体有关

联。细胞内tau的凝聚也可由tau基因突变直接引起(引自AllsopD,etal.BiochemSoc.Symp.67,1～4)。微管是重要的细胞骨架成分,与有丝分裂、细胞内转运等多种功能有关。微管由管蛋白(tubulin)和微管相关蛋白(tau含量最高)组成。tau蛋白是一种含磷蛋白质。AD患者的tau,随之被异(PHF)的主要,影响细胞信。早老素1(PS21)和早老素2(PS22)突变参与了AD老年斑和NFT的形成,具有PS21基因缺陷的个体均患AD,早发型家族性AD中有70%～80%是由PS21引起的。PS在AD发病中的作

老年痴呆大致呆(alzheimer’sdisease,AD)dementia,VD)和二者的混合型。AD更常见,也研究得更多。关于痴呆的发病机制,一个主要的学说是淀粉样肽假说:凝聚态β在脑实质的沉积启动病理级联,导致NFT形成,神A

经元丢失和痴呆表现[1～6](图1)

。

β的沉积,损伤线粒体,产生自由基,造成用是:促进A

钙稳态失调和释放凋亡因子引起细胞凋亡,提高GSK2

β活性,增加tau蛋白的磷酸化。载脂蛋白E3

(apolipoprotienE,APOE)基因定位于19号染色体,人类的APOE基因有三个等位基因即APOE2,APOE3,

εAPOE4,产生三个等位体即ε2ε,3ε,4。4等位体在AD患者中的出现频率约为40%。APOE4在AD发病中的

β的形成,减少Aβ清除,促进tau高度作用是:促进A

磷酸化和形成双股螺旋细丝以及使乙酰胆碱合成减少。

除上述AD相关基因突变和多型性外,钙稳态失

图1　淀粉样肽假说示意图

β凝聚而非已成熟的淀粉样淀粉样肽假说强调A

β参与纤维在AD发病中的作用。具有神经毒性的A

[收稿日期]　2002205222

[基金项目]　3本课题为国家重点基础研究发展规划基金

调和氧化应激被认为是神经元损伤、死亡的关键因素。

现趋向于认为,它们是急性和慢性神经退行性疾病和

(finalcommonpathways)。细胞死亡的“最后共同通路”

神经细胞坏死主要是不可控制的大量离子内流和细胞溶解,神经细胞凋亡主要是“死亡基因”表达增加所致。现已确定“,死亡基因”的表达增加或大量离子内流入细胞,其元凶仍然是钙稳态失调和自由基生成过多。反过来,各种基因的、环境的因素都会影响神经元的钙稳态和自由基代谢。当细胞内钙离子持续升高并同时

资助项目(基金编号:G1998051109)

[作者简介]　张均田(1931-),男,江西人,全国政协委

员,中国药理学会理事长,博士生导师,从事神经药理学研究。